Als der ehemalige Söldner Wade Wilson erfährt, dass er unheilbar an Krebs erkrankt ist, unterzieht er sich einem gewagten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Er soll in einen Supersoldaten umgewandelt werden. Das Experiment stattet ihn mit enormen Selbstheilungskräften aus, entstellt ihn jedoch. Also schlüpft er in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske, nennt sich fortan Deadpool und beginnt einen Rachefeldzug gegen Ajax. Ganz nebenbei will er auch noch seine Freundin Vanessa retten.